《自然》长文 | 人脑毕生发展图表

Bethlehem, R.A.I., Seidlitz, J., White, S.R., et al. Brain charts for the human lifespan. –Nature 604(7906): 525-533 (2022) “生长发育图表(growth chart)是公共卫生与健康领域的重要工具。它不仅可以揭示儿童发育(如身高体重)的一般规律,为生长发育(如营养摄入情况)评估提供健康参考,而且也可以为各类发育障碍发出预警信号,用于辅助诊断相关疾病,在家庭养育和临床实践中被广泛应用。” –彩巢计划三部曲:“工欲效其事, 必先信其器”、“一生最好是少年”、青春期的“脑中乾坤” 摘要 在过去的几十年里,神经影像已经成为人类脑科学研究中普遍使用的工具。然而,与身高和体重等人体特征的生长发育图表相比[1],神经影像指标尚缺乏类似参考标准以量化个体差异。因此,我们建立了一个交互式的开放资源,通过已有的或将来采集的磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)数据样本评估大脑形态。为了将这些参考图表建立在现有的最大最广的数据集上,避免由全球人口多样性造成的MRI研究偏差,我们汇总了来自100多个研究中的101457名志愿者的123984次磁共振扫描影像,他们的年龄范围从孕115天到100岁(图1a)。基于大脑形态结构毕生发展的非线性轨迹[2]和变化率来量化大脑组织的体积和其他全局、局部指标的百分位数。绘制的脑图表发现了从未被揭示过的神经发育里程碑[3],在纵向发展评估中表现出很高的稳定性,并具备应对不同研究之间技术和方法差异的稳健性。同时,与非百分位数的MRI表型相比,脑图表百分位数显示出更高的遗传性,并为揭示神经和精神疾病的神经解剖变异模式提供了非典型大脑结构的标准化测量指标。总之,以多种常用神经影像表型常模轨迹作为基准,脑图表在量化个体变异的道路上迈出了重要一步。 前言 用于量化年龄变化相关的生长图表的简单框架最早发表于18世纪晚期,现在仍然是儿科医疗卫生的基石,被用作标准化常模来衡量个人发展轨迹[1]。然而,生长图表目前只适用于一少部分的人体特征测量,如身高、体重和头围,而且只针对生命周期的前十年。虽然人类大脑从孕期到三十岁经历了一个漫长而复杂的成熟过程[4],然后大约从六十岁开始逐渐衰老[5],但目前还没有类似的图表可以量化与年龄相关的大脑变化。随着科学研究的进行,人们越来越意识到精神疾病是大脑异常发育的结果[6],而神经退行性疾病是由大脑的病理性变化所致[7]。缺乏评估大脑发育和老化的标准化工具,对于精神神经疾病的研究和应用有巨大影响。早产和神经遗传障碍也导致大脑结构异常[8,9],这种影响甚至会持续到成年[9,10],并与后续的学习和心理健康障碍有关。精神疾病和老年痴呆是全球最大的健康负担[11],凸显了绘制各年龄段规范化脑图表、为大脑毕生发展提供标准化的量化依据的紧迫性[12]。 由于整合来自不同发展阶段、不同研究方法所获取的研究数据等方面存在巨大挑战,导致在过去几十年的神经影像研究中,还没有实现这样的人脑测量标准[13]。例如,尽管有证据表明早期的生物物理和分子细胞过程深刻地影响毕生神经发展轨迹[14,15]以及精神疾病的易感程度[3],但围产期却很少被纳入与年龄相关的大脑发展变化的分析中。虽然有证据表明很多疾病,尤其是各类精神疾病[16,17],具有共同的风险因素和致病机制,但很多研究通常只聚焦于单一疾病。克服不同研究中方法和技术的异质性,统筹不同研究中的数据以解决现有研究中的不足,仍具有巨大的挑战。与身高或体重等相对简单的人体特征测量相比,大脑形态测量对扫描仪器平台和成像序列、数据质量控制、预处理和统计分析的变化高度敏感[18],严重限制了单一研究估算的发育轨迹的可推广性[19]。协同合作促进了大规模数据收集[20,21]、神经影像数据处理方法学进展[22,23]并验证了生长曲线建模统计框架[2,24,25],为MRI脑影像表型的毕生发展规范化和量化提供了更加全面和适用的方法体系。本研究从如下方面证明了绘制人脑毕生发展图表已具备可行性:1) 对多种MRI表型确定了性别、年龄相关的标准发展过程;2) 揭示了之前尚未报道过的大脑发展里程碑;3) 提高了检验先天基因和早期生活环境对大脑结构影响的敏感性;4) 对多种临床疾病中收集到的大脑神经解剖异常提供了能够定量的标准化效应量。这项工作表明,构建标准图表来衡量大脑结构的个体差异已经可以在全球范围内和整个生命进程中实现;并为未来神经影像研究提供了一套开放的科学资源,将加速推进MRI数据标准化定量评估的进程。 构绘典型的脑生长 通过使用世界卫生组织推荐的用于建模非线性成长轨线的位置、尺度、形状广义加性模型[2,24](Generalised Additive Models for Location,Scale and Shape, GAMLSS),本研究构建了毕生发展的脑生长图表。此前,GAMLSS和相关的统计框架已被应用于大脑结构和功能MRI表型的发育建模[19,26,27,28,29,30,31]。这一GAMLSS通过使用更大规模的样本对经验性的模型选择进行优化,估计毕生发展中不同性别个体的非线性年龄相关趋势(中位数和方差),并根据多个随机效应参数来解释MRI表型的站点或研究特异的“批次效应”。具体而言,对个体脑组织的体积,包括皮层灰质总体积(Grey Matter Volume, GMV)、白质总体积(White Matter Volume, WMV)、皮层下灰质总体积(subcortical Grey Matter Volume, sGMV)和脑脊液总体积(Cerebrospinal Fluid Volume, CSF)的MRI测量样本进行了GAMLSS模型拟合(图1b-e)。辅助表格1.1-1.8展示了数据集的获取、处理和人口学等细节信息。辅助信息19包括所有为此参照数据集做出贡献的数据库细节,包括多个已经公开共享的MRI数据集[32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42]。…

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